浅谈诺和诺德公司全球“当红炸子鸡”药品---司美格鲁肽的专利布局及门槛，国内那些公司可以最先分享红利。

诺和诺德糖尿病和肥胖症护理销售额增长，可以长期获的超额利润吗？国内合作伙伴能否分一杯羹？

诺和诺德于8月10日披露2023年上半年业绩，总营收为1076.67亿丹麦克朗（约合159.7亿美元），同比增长29%（增幅按未换算汇率计算）。

【资料图】

糖尿病和肥胖症护理销售额同比飙升 36%，达到 989.77 亿丹麦克朗（146.7 亿美元）。值得注意的是，GLP-1糖尿病药物销售额同比猛增49%，达到547.36亿丹麦克朗（81.1亿美元），而肥胖药物销售额同比猛增158%，达到181.48亿丹麦克朗（26.9亿美元）。

其中司美格鲁肽注射液Ozempic收入猛增58%，达到417.41亿丹麦克朗（61.9亿美元）；司美格鲁肽片 Rybelsus 增长 97%，创收 83.44 亿丹麦克朗（12.4 亿美元）；司美格鲁肽注射液 Wegovy 的收入大幅增长了三倍（+367%），达到 120.81 亿丹麦克朗（18 亿美元）。这些产品上半年销售额合计92.2亿美元，预计年底将突破200亿美元。

诺和诺德公司的重磅单品司美格鲁肽的护城河如何？能够保持长期的盈利空间吗？我们先看一下它的专利门槛和其它技术门槛。

（一）化合物专利

FDA橙皮书中的US8129343与US8536122同为司美鲁肽的基础化合物专利，其中国同族专利CN200680006674.6已授权，有效期截至2026年3月19日。中国化合物专利在其授权公告文本的权利要求1就保护了司美鲁肽的结构。

在此之前，司美格鲁肽原料药出路只有三个:(1)原研，(2)仿制药企研发制剂时的一批放大批，三批验证批，三次临床批。这笔钱5000万起步吧。(3)非规范市场。即无视美国专利的国家（比如印度）。这个量特别大。仿制药大约500多亿美金。

（二）组合物/制剂专利

根据FDA公布的产品说明书，司美鲁肽注射液中含有丙二醇作为其辅料之一。FDA橙皮书中的US8114833保护了含有丙二醇的肽制剂，其中国同族专利CN200480034152.8已授权，有效期截至2024年11月17日。

中国的司美格鲁肽仿制药针剂的国内申请与注册，全部都是这个专利。但是诺和诺德有自己独特的商业壁垒:酿酒酵母菌生产的。而国内药企要么是化学合成的，要么是大肠杆菌生产的。你愿意买化学合成的或大肠杆菌生产的，没人拦着。你愿意买他们的股票，更没人拦着。即使原研，也有明显的副作用。当副作用出现时你会不疑心，能不能通过CDE的审批？

（三）口服制剂专利

诺和诺德公司于2011年12月16日要求的中国专利CN201180060463.1于其公开文本的权利要求1要求保护“包含GLP-1激动剂和N-（8-（2-羟基苯甲酰）氨基）辛酸盐（SNAC）的用于口服给药的固体组合物”，并于权利要求11将所述的GLP-1激动剂限定为司美鲁肽。但由于C Beglinger等人在Pharmacokinetics and Pharmacodynamic Effects of Oral GLP‐1 and PYY3‐36: A Proof‐of‐concept Study in Healthy Subjects.（Clinical Pharmacology and Therapeutics, 2008, 84(4):468~474） 一文中已经公布了采用SNAC实现GLP-1受体激动剂口服给药的技术方案，而且技术问题以及技术效果均与CN201180060463.1相同，因此，审员以最终以不满足创造性要求为理由驳回了该专利申请。

(四)诺和诺德又申请了一系列外围专利，进行补救。

例如，2013年3月15日申请的CN2013800115554.2已获得授权，该专利对包含司美鲁肽与SNAC的口服药物组合物进行了改良，公告文本的权利要求1保护的技术方案如下所示：包含第一类型颗粒和第二类型颗粒的药物组合物，其中所述第一类型颗粒包含SNAC且不含GLP‑1肽，且其中所述第二类型颗粒包含GLP‑1肽且不含SNAC，所述SNAC的释放与所述GLP‑1肽的释放同时发生，或者所述SNAC的释放比所述GLP‑1肽的释放更快，所述释放是通过使用基于美国药典35的测定（I）的溶出度试验在30分钟内、pH值1‑6.8的任一pH下进行确定的。

还有几个外围专利。这些专利2033年到期。这些外围专利是可以挑战的。但是，你起码要做一款口服司美格鲁肽出来吧。你到诺和诺德去买1克SNAC出来做研发，它会卖给你吗？

SNAC与司美格鲁肽分子之天作之合

司美格鲁肽与SNAC之间的结合就像量身定制的一样，迄今为止具有”唯一性”。目前只有SNAC和司美格鲁肽制成了唯一的GLP-1RA口服制剂。 司美格鲁肽片剂在原有司美格鲁肽分子基础上加入了吸收促进剂SNAC，能提高胃内局部pH值，减少胃蛋白酶对司美格鲁肽分子的降解，同时能够促进司美格鲁肽跨细胞转运来实现该分子的胃内吸收[2]。司美格鲁肽片剂得以在生物体胃中短暂的中性酸碱环境被快速吸收入血，且每日一次给药，血药浓度平稳，司美格鲁肽的生物利用度大大增加。

化学合成的原料药公司是深圳翰宇，诺肽，中肽，圣诺，湃肽，天马。用他们的原料研发的针剂，在国内已经全军覆没。中国把司美格鲁肽视为生物类似药，CDE已经表示，化学合成的司美格鲁肽没有参比试剂，不能当做诺和诺德的仿制药，所以必须做新药那样的大临床，这时间与成本就不好说了。所以国内要做司美格鲁肽仿制药困难很大，门槛较高。

发酵类的原料类公司是丽珠，华东，通化东宝，九源，珠海联邦，北京质肽，豪森(恒瑞），江西兄弟。在中国用用它们的原料药研发的制剂属于生物类似药，可以视作诺和诺德的仿制药。但是中国的生物类似药有原料药与制剂必须在同一生产场地的要求，所以他们的原料药只可能自用。有些公司目前没有生产基地，所以在找产能。

但是，在美国却把司美格鲁肽视同化学合成药，所以存在一条活路。因为美国还没有批出司美格鲁肽针剂的仿制药，所以目前并不知道这条活路是不是断头路。

国内只有进入诺和诺德司美格鲁肽供应链的企业才会在近期能够享受这波美格鲁肽的蓝海红利。国内新上市公司金凯生科作为已经实锤的诺和诺德的司美格鲁肽这个重磅产品的合作伙伴。在这波全球蓝海红利中，能够分到一杯羹吗？能够分到多大的蛋糕？后续时间会逐步证明一切。

普利制药的司美格鲁肽的主链是自己研发的，主链与两个侧链的合成也是自己研发的，所以化学合成的司美格鲁肽原料药厂家，也有找普利的，希望普利将主链作为中间体提供给他们，这样他们就摇身一变，变成了生物类似药。

顺便说一句，这种生产两类颗粒物并且合成药片的，国内只有一条生产线，在杭州普利，从意大利进口的。目前因为美国对华进行技术封锁，中国已经很难进口了。未来在诺和诺德司美格鲁肽专利到期后，做仿制药最先受益的肯定是普利制药。但是这不是短期的事情。

最后，笔者自己做了一个金凯生科和诺和诺德合作的中间体营收测算：

如果以未来每年获得诺和诺德司美格鲁肽片 Rybelsus每年营收2~3%比例保守计算，2023年，司美格鲁肽片 Rybelsus产品2023年大概率营收会超过25亿美元。 那么每年光这款产品中间体KDA01每年营收销售至少会达到0.5~0.75亿美元，相当于3.6~5.4亿人民币。该产品KDA01的毛利初步估计应该至少在60%以上。那么1年的毛利润应该在2.16~3.24亿人民币。而金凯生科2022年全年毛利润3.161亿人民币。 也就是说，光靠KDA01这个重磅中间体，几乎相当于再造一个金凯生科！

$金凯生科(SZ301509)$ $诺和诺德(NVO)$ $普利制药(SZ300630)$

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